세포 스트레스를 조절하는 유전자를 표적으로 삼아 쥐의 뇌암 성장을 예방합니다

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연구자들은 DNA 복제 스트레스와 암 성장에 대처하는 암세포의 능력을 연결하는 유전자를 확인했습니다. 이 유전자를 표적으로 삼아 교모세포종과 같은 공격적인 뇌암을 퇴치할 수 있는 잠재적인 전략을 강조하는 연구가 발표되었습니다. 네이처커뮤니케이션즈.

섬세한 균형 잡기

세포가 암이 되면 주변에 암세포를 지지하고 성장하는 데 도움이 되는 환경이 조성됩니다. 또한 전사와 같은 일상적인 세포 프로세스를 경쟁 우위를 제공하는 도구로 사용할 수도 있습니다.

세포는 분열하기 직전에 DNA를 복제하여 각각의 새로운 세포에 게놈의 완전한 복사본이 제공되도록 합니다. 전사 과정에서 이중 가닥 DNA 분자는 단일 가닥으로 분해됩니다. 각 가닥은 새로운 DNA 가닥으로 복사될 주형 역할을 합니다. 이들은 풀린 단일 가닥을 안정화시키는 RNA에 결합하여 R-루프라고 불리는 3가닥 구조를 형성합니다.

불행하게도 암세포는 종양 성장을 촉진하기 위해 이 과정을 조작할 수 있습니다. 이는 이중 가닥 DNA가 단일 가닥으로 파손되는 것을 촉진하고 게놈 불안정성을 유발하는 복제 스트레스를 유발할 수 있습니다. 그러나 R-루프의 존재가 세포 사멸을 유도할 수도 있으므로 암세포는 섬세한 균형을 유지해야 합니다.

세포 사멸을 방지하고 게놈을 조절하기 위해 암세포는 긴 비코딩 RNA(lncRNA)라는 분자를 사용하여 원치 않는 R 루프를 제거합니다. 현재 연구에서 나고야 대학의 연구자들은 하나의 lncRNA 유전자인 TUG1(타우린 상향 조절 1)이 어떻게 암세포의 R-루프 형성을 방지하고 잠재적인 치료 표적을 나타내는지 확인했습니다.

TUG1은 복제 압력을 제어합니다.

연구진이 주도 콘도 유타카 그리고 스즈키 미호TUG1은 DHX9 및 RPA32라는 두 가지 단백질과 함께 R-루프 형성을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. 손상 및 돌연변이가 발생하기 쉬운 DNA 영역의 R-루프를 방지하려면 이 세 가지 요소 간의 상호 작용이 필요하다는 것이 밝혀졌습니다.

다음으로 그들은 복제 스트레스가 TUG1의 급격한 상향 조절로 이어진다는 것을 발견했습니다. 또한 그들은 더 낮은 수준의 TUG1을 생산하도록 조작된 암세포에서 상당한 DNA 손상과 세포 사멸을 발견했습니다.

“복제 스트레스에 반응하여 TUG1 발현이 급격히 증가하는 것을 보는 것은 흥미로웠습니다.” 설명하기 나고야 대학의 조교수이자 이번 연구의 주요 저자인 스즈키(Suzuki). “보통 자극에 반응하여 단백질이 증가하는 데는 몇 시간 이상이 걸리지만 RNA는 빠르게 합성될 수 있습니다. RNA 분자인 TUG1이 복제 스트레스에 반응하여 즉시 증가한다는 것은 중요한 상황에 신속하게 대응해야 한다는 것을 의미합니다. .”

Suzuki 박사는 “TUG1이 교모세포종에서 고도로 발현되기 때문에 이러한 발견은 치료 응용으로 전환될 가능성이 있다”고 말했다. 나는 계속했다. “이번 연구에서 우리는 TUG1을 선택적으로 표적으로 하는 TUG1-DDS라는 치료제 개발에 성공했습니다. 특히 표준 테모졸로마이드 요법과 병용 투여했을 때 종양 성장을 현저히 억제하고 생존율을 향상시켰기 때문에 효과적인 치료제입니다.” 교모세포종의 잠재적인 치료.

콘도도 설명 이러한 발견이 TUG1을 생성하는 다른 암에 대한 치료법 개발에 희망을 제공하는 방법: “TUG1 억제제는 췌장암 및 난소암과 같은 다른 유형의 암에도 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 우리의 새로운 치료법인 TUG1-DDS , 다른 유형의 암에도 효과적일 수 있습니다.” 다른 하나는 TUG1의 발현입니다.”

참조: 스즈키 MM, Iijima K, Ogami K, 외. 암세포 증식의 전제조건으로서 미세부수체 유전자좌에서의 TUG1 매개 R-루프 충실도. 냇 커먼. 2023;14(1):4521. 도이: 10.1038/s41467-023-40243-8

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